徐海东病重，三五年难以下床，正值用人之际，毛泽东得知另一员大将张云逸也染上虐疾病倒了。此时的刘少奇在大桥镇弯杨村，李本一在失而复得古河镇后，非但不感激，反而屡屡制造反共摩擦，激起民众义愤，刘少奇认为时机已到，向中央请示发动进攻，毛泽东任命刘少奇为作战总指挥。

重庆的蒋介石获悉，叶挺和项英在皖南，只有皖东的徐海东和张逸东根据地有些根基，于是制定新的《剿办指导方案》，不断捕杀新四军的干部和家属。并下令周边部队全部南调，计划将新四军集中于大江之南相继歼灭。

危急时刻，军事指挥的大权交到了刘少奇的手上。刘少奇对此次战役做了周密的部署，并致电陈毅借调陶勇的苏皖纵队与之合力，先打垮急先锋李本一，另建议中央催促新四军军部尽快北上。随后刘少奇安排邓子恢立即赶往半塔备战，准备打好下一仗。因为现在所有的兵力都集中在路西，但路东还驻扎着国民党鲁苏战区副总司令韩德勤部队，韩德勤一贯反共，所以他们不得不防，刘少奇下令邓子恢：固守待援。并让他在走之前连夜发动群众给李本一的部队演一出攻心戏。

次日，百姓们在安徽界牌集道路两边举着旗子欢迎李本一部队，并喊出了“爱国军人共同抗战”的口号，这一攻心术潜移默华地使李本一的士兵们萌生了反对内战的情绪。1940年3月，国民党顽固派将反共摩擦中心由华北转向华中。

刘少奇临危不乱，经过精心布局，彻底粉碎了国民党顽固派军队在路西发动的进攻。李本一的部队几乎全线动摇，最不愿打。躺在病床上的徐海东得知这一捷报也连连称赞刘少奇打得好！

很快，国民党路东的韩德勤计划率十个团万余兵力全力进攻新四军指挥中心，刘少奇命令邓子恢军队固守待援，虽然他们不足两千人，但只要能守住七天，就有可能创造出夹击和反包围韩德勤的时机。刘少奇立即向中央发报，说明局势，请示向项英借兵。而另一边的项英并不同意刘少奇的战略主张，他也向中央致电表明了自己的观点。毛泽东与王稼祥等人分析了当前局势后最终同意策应刘少奇，并提升他的指挥权限，由他直接指挥皖东斗争，坚决肃清反动派。

战事危急，刘少奇将指挥部搬到了半塔集，他赶到后与邓子恢在战场相遇。他们迅速与当地隐蔽战线的同志联络，很快拿到了敌军的作战图和兵力部署，同时隐蔽战绩同志集体率部起义，与作战部队里应外合大获全胜。新四军创造了一个以弱胜强的范例。之后刘少奇致电中央，请求把军事指挥权交出去。毛泽东没有批准，回电华中地区各路部队之后一切行动听刘少奇指挥。刘少奇随即向江南指挥部陈毅发报，命军事由陈毅统一指挥。

黄桥之战在即，刘少奇给项英写了一封长信，希望他认清形势，尽快带着军部向北转移。因为蒋介石江北败了，反攻是时间问题。刘少奇正愁找不到合适的人把信送出去，谢飞正好路过中原局来看望刘少奇，她自告奋勇去送信，刘少奇把自己的手枪送给了谢飞，并派两名战士护送她过江。

1940年10月，韩德勤调动三万多兵力向黄桥发动进攻，陈毅等采取诱敌深入，各个击破的战术大获全胜，使长期被阻隔的新四军八路军顺利会师，并使唤华中地区长期被分散的根据地连成一片。蒋介石准备第一步先肃清江南新四军，第二步肃清所有黄河以南之八路军、新四军。此时，中央军委将苏北指挥部改为华中新四军八路军总指挥部，由陈毅代理总指挥，刘少奇兼任政治委员。